Clinical Data with Nusinersen, Onasemnogene abeparvovec, and Risdiplam, Spinal Muscular Atrophy Therapies / Dados clínicos com com Nusinersena, Onasemnogeno abeparvoveque e Risdiplam, terapias para atrofia muscular espinhal

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Drs Rodrigo de Holanda Mendonça and Adriana Banzzatto Ortega discuss clinical trial data with nusinersen, onasemnogene abeparvovec, and risdiplam. Drs Rodrigo de Holanda Mendonça e Adriana Banzzatto Ortega discutem dados de testes clínicos com nusinersena, onasemnogeno abeparvoveque e risdiplam.

John Brandsema, MD: I want to reflect on the clinical trial data and how they might inform your decisions in terms of which treatment you might be using in individual patients.

Rodrigo de Holanda Mendonça, MD: I can start with data for nusinersen, the first approved drug. It was tested initially in children with SMA type 1 up to 7 months old. The trial’s initial endpoint was the need for permanent mechanical ventilation; so, from there comes the restriction to treating patients with SMA type 1 as long as they are not on permanent mechanical ventilation. Another phase 3 clinical trial has shown efficacy of nusinersen in patients with SMA type 2 aged between 2 to 12 years [CHERISH trial] on improved motor function measured by specific scales for this age group, as well as safety in this treatment. In addition, we have had several real-world studies that showed the efficacy of nusinersen in patients with SMA type 1 at different ages. In Brazil, we have also published studies on the treatment of patients with SMA type 1 aged above 2 years and in patients with SMA types 2 and 3 from adolescence to adulthood. These studies show motor function gains or disease stabilization, since it is a progressive disease, as well as safety of the treatment.

Adriana Banzzatto Ortega, MD: The efficacy data from risdiplam pivotal studies have shown that the patients had gains in the motor scales and even had a systemic improvement, mostly in bulbar and respiratory functions, when we compare, in the clinical practice, with nusinersen studies for the same patient group. The risdiplam studies recruited a broad population ranging from 2-month-old infants to adults aged up to 60 years. There are also studies of risdiplam for pre-symptomatic patients aged below 2 years, but this use is not yet included in the Brazilian-approved prescribing information. So, in Brazil, the approved use of risdiplam is for 2-month-old patients and up.

Rodrigo de Holanda Mendonça, MD: The gene therapy treatment also has several clinical trials that support its efficacy. Initially, the pivotal phase 1 trial, [START], found the exact dosing and established a protocol of corticosteroid therapy in these patients. Then, the American and the European STR1VE trials showed the safety and efficacy of gene therapy in patients with SMA type 1 in patients up to 6-months-old at dosing time. The efficacy and safety of gene therapy were well-studied in phase 3 trials in patients up to 6-months-old. Now, we have long-term results from patients treated in the START trial. In over 5 years, these patients have been showing the efficacy of gene therapy maintained over the long term, without new adverse events beyond those in phase 3 studies such as hepatotoxicity, which happens mainly in the first weeks or months after administration of the gene therapy. We also have real-world studies showing the efficacy of gene therapy in patients aged up to 2-years in German and Australian cohorts. Soon we will have a Brazilian cohort showing the efficacy and safety of gene therapy, primarily in this younger patient population. The most common adverse event is liver toxicity, and the older the patient is, the more likely he is to have transaminase elevations, resulting in longer time of corticosteroid treatment.

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Dr. John Brandsema: Eu gostaria de refletir sobre dados clínicos e como eles podem guiar as decisões de vocês em relação a qual tratamento usar com cada paciente.

Dr. Rodrigo de Holanda Mendonça: Eu posso começar com nusinersena, a primeira droga aprovada. Ela foi testada, inicialmente, em crianças com AME tipo 1 de até 7 meses de idade. O desfecho inicial do ensaio clínico era necessidade de ventilação mecânica permanente; então, daí que vem a restrição de tratar pacientes com AME tipo 1 desde que eles não estejam com ventilação mecânica permanente. Outro ensaio clínico de fase 3 monstrou a eficácia do nusinersena em pacientes com AME tipo 2 de 2 a 12 anos de idade [CHERISH] em melhorar a função motora através de escalas específicas para essa faixa etária, assim como demonstrou a segurança desse tratamento. Além disso, nós tivemos diversos estudos de vida real que mostraram a eficácia do nusinersena em pacientes com AME tipo 1 em diferentes idades. No Brasil, nós também publicamos estudos no tratamento de pacientes com AME tipo 1 acima de 2 anos de idade e em pacientes com AME tipos 2 e 3 desde a adolescência até a idade adulta. Esses estudos demonstraram ganhos na função motora ou estabilidade da doença, já que é uma doença progressiva, assim com a segurança do tratamento.


Dra. Adriana Banzzatto Ortega: Os dados de eficácia dos estudos pivotais do risdiplam mostraram que os pacientes tiveram ganhos nas escalas motoras e, inclusive, melhora sistêmica, principalmente das funções bulbar e respiratoria, quando nós comparamos, em vida real, com estudos de nusinersena para o mesmo grupo de pacientes. Os estudos do risdiplam recrutaram uma população ampla com pacientes desde os 2 meses de idade até adultos com até 60 anos de idade. Também existem estudos do risdiplam para pacientes pré-sintomáticos menores de 2 anos de idade, mas esse uso ainda não está incluído na bula brasileira. Então, no Brasil, o uso do risdiplam está aprovado para pacientes acima dos 2 meses de idade.


Dr. Rodrigo de Holanda Mendonça: A terapia gênica também tem diversos ensaios clínicos que embasam a sua eficácia. Inicialmente, o estudo pivotal de fase 1 [START], o qual determinou a dose exata e estabeleceu o protocolo de corticoterapia nesses pacientes. Então, os estudos de fase 3 STR1VE americano e europeu mostraram a eficácia da terapia gênica em pacientes com AME tipo 1 de até 6 meses de idade no momento da dosagem. A eficácia e segurança da terapia gênica foram bastante estudadas em ensaios de fase 3 em pacientes de até 6 meses de idade. E, agora, nós temos resultados de longo prazo de pacientes tratados no ensaio START. Em mais de 5 anos, esses pacientes estão demonstrando que a eficácia da terapia gênica é mantida a longo prazo, sem novos eventos adversos além daqueles vistos nos estudos de fase 3 (hepatoxicidade, que acontence principalmente nas primeiras semanas ou meses após a administração da terapia gênica). Nós também temos estudos de vida real mostrando a eficácia da terapia gênica em pacientes de até 2 anos de idade em coortes da Alemanha e da Austrália. Logo teremos a coorte brasileira demonstrando a eficácia e segurança da terapia gênica, principalmente nessa população mais jovem. O efeito adverso mais comum é a hepatotoxicidade e, quanto mais velho o paciente for, maior a probabilidade de ele apresentar elevações nas transaminases, resultando em maior tempo de tratamento com corticóides.

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